5月19日，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司的1類新藥XNW5004片被CDE擬納入突破性治療品種，擬用于治療既往接受過至少3線全身系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。
XNW5004是信諾維醫(yī)藥自主研發(fā)的一種底物競爭性、選擇性小分子 EZH2抑制劑，在臨床前體外、體內(nèi)多個實體瘤模型上展示出良好的抗腫瘤活性，且安全性較好。
XNW5004被開發(fā)用于治療外周T細胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，其中復(fù)發(fā)或難治性外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）適應(yīng)癥于2024年9月被CDE授予突破性療法認定。目前，XNW5004對照西達本胺治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗正在進行中。針對前列腺癌，臨床數(shù)據(jù)顯示XNW5004聯(lián)合恩扎盧胺可顯著延長患者的無進展生存期（PFS）。
此次XNW5004的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥被CDE授予突破性治療認定，將加速該適應(yīng)癥的開發(fā)進程。而已公布的XNW5004治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期臨床試驗結(jié)果顯示：XNW5004針對EZH2野生型濾泡性淋巴瘤患者的ORR為40%，DCR為100%，中位PFS和中位DOR均未達到。
EZH2抑制劑進展，SHR2554已報產(chǎn)，系首 款國產(chǎn)創(chuàng)新
EZH2是目前非常熱門的表觀遺傳學(xué)靶點之一，其是多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）的催化活性亞單位，主要通過甲基化組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過程。
EZH2最早發(fā)現(xiàn)在激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌中高表達，后來發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中高表達，且其高表達與這些腫瘤的不良預(yù)后和腫瘤侵襲性相關(guān)。
在血液腫瘤中，研究發(fā)現(xiàn)EZH2可通過抑制抑癌基因的表達與轉(zhuǎn)錄來對血液腫瘤的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。而且，EZH2還可影響腫瘤免疫，其一方面可對CD4+、CD8+T及NK細胞的分化產(chǎn)生影響，同時調(diào)控調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究顯示EZH2對腫瘤微環(huán)境的抑制和重塑具有多重效應(yīng)，通過抑制EZH2的表達，可以促進CD8+T細胞的功能并向腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)移，還可減輕Tregs對腫瘤微環(huán)境的影響，增加腫瘤微環(huán)境中抗原的表達、處理和呈遞。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球監(jiān)管機構(gòu)已批準2款EZH2抑制劑，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黃醫(yī)藥的他澤司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首 款獲批的EZH1/2雙重抑制劑,在日本獲批治療復(fù)發(fā)或難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復(fù)發(fā)或難治性成人PTCL。他澤司他是全球首 款獲批的EZH2抑制劑，在美國獲批多個適應(yīng)癥：16歲及以上不能完全切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽性的成人復(fù)發(fā)或難治性FL；沒有令人滿意的替代治療方案的成人R/R FL。2025年3月，他澤司他在國內(nèi)獲批，用于治療復(fù)發(fā)或難治性FL。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的EZH2抑制劑SHR2554進展較快，其治療既往接受過至少1線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治PTCL的適應(yīng)癥上市申請正在國內(nèi)接受優(yōu)先審查。
SHR2554是一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。已公布的首個人體臨床試驗結(jié)果顯示，SHR2554每天2次350mg給藥安全性可接受，對復(fù)發(fā)難治FL、PTCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤均顯示出良好的抗腫瘤活性。而針對復(fù)發(fā)或難治PTCL，已公布的SHR2554針對復(fù)發(fā)/難治成熟淋巴瘤的1期臨床研究中復(fù)發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析結(jié)果顯示：在17例患者中ORR達61%，估計的mDOR為12.3個月，mPFS為11.1個月，12個月總生存率為92%。
輝瑞的PF-06821497（mevrometostat）進展也較快，目前正在開展兩項3期臨床試驗MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在評估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對比恩扎盧胺或多西他賽治療既往接受過醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌療效和安全性，MEVPRO-2研究旨在評估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療未經(jīng)阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的療效和安全性。
已公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對經(jīng)治轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療既往經(jīng)阿比特龍治療的mCRPC的中位放射學(xué)無進展生存期（rPFS）為17.1個月，相比于歷史數(shù)據(jù)（rPFS為4.8個月）有顯著獲益。
海和藥物的HH2853處于1/2期臨床。該藥是一款強效、高選擇性EZH1/2小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強效抑制細胞內(nèi)的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復(fù)合物亞基突變的多種實體瘤模型中均顯示強效的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且同等劑量下HH2853的抗腫瘤活性與他澤司他相比更優(yōu)。1期臨床試驗結(jié)果顯示：HH2853具有良好的安全性和優(yōu)異的藥代動力學(xué)特征，在多瘤種中展示出初步療效。
中科拓苒的TR115、諾華的AXT1003等處于1期臨床。其中TR115是一款新一代高活性高選擇性EZH2抑制劑，細胞水平的研究結(jié)果顯示其在表觀遺傳學(xué)靶點間具有良好的選擇性，對EZH2野生型及EZH2 Y641F等突變均具有強烈的抑制作用。臨床前研究結(jié)果顯示：TR115能顯著的抑制相關(guān)腫瘤細胞的增殖及腫瘤的生長，有望成為治療非霍奇金性淋巴瘤和晚期惡性實體瘤等的新一代的靶向治療藥物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解劑，其治療晚期惡性腫瘤的1期臨床試驗正在進行中。
總結(jié)
作為表觀遺傳關(guān)鍵靶點，EZH2通過甲基化組蛋白H3K27調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，其異常表達與淋巴瘤、前列腺癌等多種腫瘤的惡性進展密切相關(guān)。目前全球已批準2款，恒瑞醫(yī)藥的SHR2554已經(jīng)報產(chǎn)，輝瑞的PF-06821497和信諾維的XNW5004進展也相對較快，已進入3期臨床。
然而，目前EZH2抑制劑的發(fā)展仍有其局限性，適應(yīng)癥主要集中在淋巴瘤。未來，聯(lián)合治療（聯(lián)合靶向藥、化療藥等）、生物標志物開發(fā)（預(yù)測療效與耐藥）、新型抑制劑研發(fā)（克服耐藥）以及拓展適應(yīng)癥（非腫瘤疾病領(lǐng)域）將成為EZH2研究的主要方向，有望為相關(guān)疾病治療開辟新局面。
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